Comédien de théâtre, de télévision et de cinéma, Lyes Salem est élève au lycée Molière (Paris) puis s'inscrit en lettres modernes à la Sorbonne, puis poursuit sa formation à l'École du Théâtre national de Chaillot et au Conservatoire national supérieur d'art dramatique.
Sur scène, il a joué dans des pièces du répertoire classique et moderne, en 1998, il met en scène et joue Djelloul, le résonneur d'après Les Généreux de Abdelkader Alloula.
Au cinéma et à la télévision, il apparaît dans des films de Maurice Failevic, Benoît Jacquot et Hamid Krim.
En 1999, il réalise son premier court-métrage intitulé Lhasa, suivi en 2001 de Jean-Farès, qui obtient le Prix du meilleur court métrage lors du 12e Festival du cinéma africain de Milan en 2002, ainsi que le prix Jeune public à Montpellier.
Avec Cousines, en 2003, Lyes Salem évoque l'évolution des mentalités dans une société en mutation et peint avec justesse un portrait de l'Algérie d'aujourd'hui. Ce court métrage remporte de nombreux prix internationaux et un César.
En 2008, Lyes Salem réalise son premier long métrage, Mascarades, produit par Dharamsala, qui a été choisi par l'Algérie pour représenter le pays aux Oscars. Le titre initial était Les Trois mensonges, où il est question de Rym, jeune sœur de Mounir Mekbel, atteinte de narcolepsie dans un village de l'Algérie profonde
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